近日，中國科學(xué)院上海免疫與感染研究所研究員張曉明聯(lián)合復旦大學(xué)附屬中山醫院教授高強和中國科學(xué)院院士樊嘉、浙江大學(xué)教授郭國驥，在《科學(xué)》（Science）上發(fā)表了題為A blueprint for tumor-infiltrating B cells across human cancers的研究論文。該研究揭示了腫瘤浸潤B細胞的兩種應答模式及其對抗腫瘤免疫的影響，為發(fā)展新型免疫治療策略奠定了基礎。目前，腫瘤免疫治療聚焦于重建T細胞和NK細胞的功能，但只對一小部分患者有效。因此，亟需發(fā)展新的免疫治療策略。B細胞作為抗體應答的效應細胞，通過(guò)生發(fā)中心（GC）或濾泡外（EF）途徑分化為漿細胞。B細胞是腫瘤浸潤淋巴細胞的重要組分，但B細胞的抗腫瘤或促腫瘤作用存在爭議。近年來(lái)，泛癌尺度的腫瘤微環(huán)境中免疫細胞的相關(guān)研究，為探究B細胞異質(zhì)性和功能提供了新思路。該研究通過(guò)整合自測數據和公共數據的20個(gè)癌種、269例患者共477例樣本的B細胞單細胞轉錄組，利用聚類(lèi)分析發(fā)現B細胞可分為15大群，如IFIT3+炎性B細胞、DUSP4+非典型記憶（AtM）B細胞、生發(fā)中心B細胞和漿細胞等。研究顯示，對漿細胞進(jìn)一步聚類(lèi)可分為10個(gè)不同的亞群。腫瘤浸潤漿細胞的分化可分為GC和EF應答兩種途徑，并具有明顯的癌種偏好性。例如，肝癌主要由EF應答驅動(dòng)，而腸癌則主要由GC應答驅動(dòng)。研究比較了這兩種來(lái)源的漿細胞在轉錄組、BCR免疫組庫和表觀(guān)遺傳調控等方面的差異；運用不同的單細胞軌跡算法、流式細胞術(shù)和多重免疫熒光標記等技術(shù)，分別表征了EF來(lái)源漿細胞的早期應答特征和GC來(lái)源漿細胞的晚期應答特征。進(jìn)一步，該研究聚焦EF來(lái)源漿細胞的前體細胞——DUSP4+AtM B細胞，描繪了其在腫瘤中特殊的表型、功能、空間定位和調控機制。研究發(fā)現，AtM B細胞表現為耗竭和旁觀(guān)活化的表型，分泌識別自身抗原的抗體，且其分化途徑獨立于GC。研究顯示，AtM B細胞定位于不成熟TLSs的中心位置，而在成熟TLSs中則定位于外周。PD1HiCD4+外周輔助T細胞與AtM B細胞在空間上存在共定位，并通過(guò)IL21-IL21R軸誘導AtM B細胞的分化?？蒲腥藛T采用單細胞代謝通路分析、非靶向質(zhì)譜和體外誘導分化等技術(shù)發(fā)現，谷氨酰胺衍生的代謝物α-酮戊二酸會(huì )增加B細胞的H3K27三甲基化，激活哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶復合物1信號傳導，繼而促進(jìn)AtM B細胞相關(guān)轉錄因子Tbet和BATF的表達，誘導AtM B細胞的分化。研究發(fā)現，AtM B細胞獲得抑制T細胞的免疫調節功能，促進(jìn)免疫抑制腫瘤微環(huán)境形成，并在多個(gè)癌種中與不良預后和免疫治療抵抗相關(guān)。這一成果創(chuàng )新性地描繪了多癌種B細胞的轉錄組、BCR免疫組庫和表觀(guān)組的單細胞多組學(xué)圖譜，揭示了腫瘤浸潤B細胞存在抗腫瘤與促腫瘤不同的應答模式，并分析了腫瘤浸潤AtM B細胞的分子特征、分化路徑、空間定位、癌種特異性及臨床相關(guān)性，提出了靶向抑制濾泡外B細胞應答、促進(jìn)抗腫瘤免疫的免疫治療新方向。論文鏈接單細胞多組學(xué)解析腫瘤濾泡外B細胞應答的分子特征及調控機制