6月4日，《國家科學(xué)評論》（National Science Review）在線(xiàn)發(fā)表了題為《基于單神經(jīng)元全腦投射譜解析內源性阿片鎮痛的神經(jīng)環(huán)路機制》的研究論文。該成果由中國科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng )新中心、腦認知與類(lèi)腦智能重點(diǎn)實(shí)驗室孫衍剛研究組完成。慢性疼痛是公共健康問(wèn)題。在所有止痛藥中，阿片類(lèi)藥物表現出強效的止痛效果，但阿片類(lèi)藥物長(cháng)期使用引起成癮等不良反應，限制了其臨床應用。內源性阿片鎮痛作用是機體的自我調節機制。四種阿片受體和四種內源性阿片肽組成了機體的內源性阿片系統。持續性疼痛引起皮層及皮層下腦區如丘腦、杏仁核、伏隔核等的內源性阿片類(lèi)物質(zhì)釋放，通過(guò)作用于mu型阿片受體（MOR）激活內源性阿片系統，進(jìn)而發(fā)揮鎮痛作用。前期，該團隊發(fā)現，在炎癥痛中，興奮性神經(jīng)元中表達的MOR介導嗎啡的鎮痛作用，而內源性阿片類(lèi)物質(zhì)的鎮痛作用主要通過(guò)γ氨基丁酸能抑制性神經(jīng)元中表達的MOR實(shí)現。然而，內源性阿片類(lèi)物質(zhì)發(fā)揮鎮痛作用的關(guān)鍵腦區及神經(jīng)環(huán)路機制尚不明確。杏仁中央核（CEA）是疼痛和情緒調控的重要節點(diǎn)。該腦區以抑制性神經(jīng)元為主，且密集表達MOR，這提示CEA可能是內源性阿片類(lèi)物質(zhì)鎮痛的關(guān)鍵靶點(diǎn)。研究發(fā)現，選擇性敲除CEA中的MOR顯著(zhù)性降低了內源性阿片鎮痛作用，而在MOR全身敲除小鼠的CEA重新表達MOR后，小鼠恢復了內源性阿片鎮痛作用，且該作用可被CEA局部給予MOR的特異性拮抗劑逆轉，提示內源性阿片類(lèi)物質(zhì)通過(guò)CEA中表達的MOR發(fā)揮鎮痛作用。該研究利用光纖記錄、腦片電生理結合藥理學(xué)手段發(fā)現，在炎癥痛過(guò)程中，機體釋放的內源性阿片類(lèi)物質(zhì)通過(guò)激活CEA中的MOR抑制CEAMOR神經(jīng)元，進(jìn)而發(fā)揮鎮痛作用。上述研究表明，在內源性阿片鎮痛中，CEAMOR神經(jīng)元發(fā)揮著(zhù)核心作用。為了解析CEAMOR神經(jīng)元介導內源性阿片類(lèi)物質(zhì)鎮痛作用的環(huán)路機制，該團隊繪制了CEAMOR神經(jīng)元具有單細胞精度的全腦投射圖譜，并基于投射特征定義了CEAMOR神經(jīng)元的四種投射亞型。分析結果顯示，第一類(lèi)亞型具有向后腦多個(gè)亞區投射的特點(diǎn)；第二類(lèi)亞型主要投射到以終紋床核為代表的前腦區域；第三和第四類(lèi)亞型則主要表現局部投射模式。進(jìn)而，該研究探討了前兩類(lèi)亞型在痛覺(jué)調控中的作用。研究發(fā)現，抑制CEAMOR神經(jīng)元第一類(lèi)亞型中投射到臂旁核而非腹側被蓋區或導水管周?chē)屹|(zhì)的軸突分支可緩解小鼠炎癥性痛，而抑制第二類(lèi)亞型中投射到終紋床核的軸突分支并不影響小鼠炎癥痛行為，表明存在亞型和軸突側枝特異性的作用。進(jìn)一步，研究發(fā)現，CEAMOR神經(jīng)元-臂旁核去抑制環(huán)路是內源性阿片類(lèi)物質(zhì)發(fā)揮鎮痛作用的關(guān)鍵。該研究解析了內源性阿片類(lèi)物質(zhì)鎮痛作用的神經(jīng)環(huán)路機制，發(fā)現了CEAMOR神經(jīng)元-臂旁核去抑制環(huán)路介導內源性阿片類(lèi)物質(zhì)的鎮痛作用，這對通過(guò)藥理學(xué)和神經(jīng)調控方法進(jìn)行靶向治療慢性痛具有指導意義。研究基于單神經(jīng)元的全腦投射譜解析了特定類(lèi)型神經(jīng)元的功能，為解析神經(jīng)網(wǎng)絡(luò )的功能提供了新思路。研究工作得到國家自然科學(xué)基金委員會(huì )、科學(xué)技術(shù)部、中國科學(xué)院、上海市的資助，并獲得腦智卓越中心全腦介觀(guān)神經(jīng)聯(lián)接圖譜研究平臺、腦科學(xué)數據與計算中心、光學(xué)平臺及嚙齒類(lèi)實(shí)驗動(dòng)物平臺的技術(shù)支持。論文鏈接內源性阿片類(lèi)物質(zhì)鎮痛作用的神經(jīng)環(huán)路機制示意圖